武科大网讯 5月12日，张同存教授/祝海川副教授课题组和清华大学生命科学学院江鹏教授课题组，北京大学化学与分子工程学院张新祥教授课题组合作，在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上发表了题为肿瘤细胞来源的延胡索酸抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的抗肿瘤功能（Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment）的研究论文，揭示了肿瘤细胞来源的延胡索酸通过调控肿瘤浸润的CD8+ T细胞，抑制抗肿瘤免疫，促进微环境中延胡索酸的水解有效增强CAR T细胞抗肿瘤的治疗效果。
肿瘤微环境中代谢重编程对抗肿瘤免疫有重要的调控作用，目前其潜在的机制尚未研究透彻，也鲜有以肿瘤代谢为靶点的治疗方法。在本项工作中，研究人员揭示了肿瘤通过特异性缺失延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH），抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的激活和功能，促进肿瘤生长。进一步研究表明，肿瘤细胞中FH的缺失会使其代谢底物延胡索酸在微环境中积累，并琥珀酸化TCR信号通路中关键激酶ZAP70的C96和C102位点，抑制ZAP70和TCR信号通路的活性，阻断CD8+ T细胞的激活和抗肿瘤免疫功能。预临床实验研究表明，提高FH的表达可水解延胡索酸，增强抗CD19肿瘤的 CAR T疗效。
该项工作证明了FH及其代谢底物延胡索酸在调控TCR信号激活中的关键作用，并阐明了延胡索酸在肿瘤微环境中的积累是CD8+ T细胞抗肿瘤功能的代谢屏障。揭示了肿瘤通过调控微环境而帮助其逃逸免疫杀伤的新机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。
肿瘤细胞通过积累延胡索酸，抑制ZAP70-TCR信号通路，阻断CD8+ T细胞的抗肿瘤功能
清华大学生命学院江鹏、武汉科技大学祝海川以及北京大学张新祥为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院博士后程洁、清华大学生命学院博士生严金鑫、北京大学化学与分子工程学院博士后刘莹和武汉科技大学生命科学与健康学院史江舟为本文的共同第一作者。武汉科技大学张同存教授对该课题进行了精心的指导。
原文链接： J. Cheng, J.X. Yan, Y. Liu, J.Z. Shi et al., Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.04.017
